【所属领域】
生命健康
【痛点问题】
过去20年，阿尔茨海默病新药研发失败率超过95%。阿尔茨海默病及相关认知障碍的药物研发长期存在两大痛点：
①疗效不足。现有药物如胆碱酯酶抑制剂、美金刚仅能延缓病程，难以显著改善学习记忆功能，临床获益有限；
②安全性受限。近年来上市的单抗药物虽开辟新方向，但价格昂贵、适用人群有限；副作用明显，长期应用耐受性差。
造成这些痛点的核心问题在于：其一，现有治疗策略多聚焦于单一靶点（如胆碱能通路或Aβ/Tau病理），忽略了不管哪种致病机制，最终导致AD患者出现明显认知损伤的根本机理在突触可塑性的损伤，现有的这些策略均无法直接逆转突触可塑性的损伤。其二，血脑屏障限制了药物进入中枢神经系统，使有效成分难以直接进入大脑作用于神经元，递送效率低。
【解决方案】
本项目开发了一个基于人工合成小分子多肽TAT-P6的创新药物。TAT-P6由TAT穿膜肽与功能肽YILDCN构成，可高效穿越血脑屏障，直接作用于大脑的突触结构和AMPA受体亚基GluA2，提升其在膜上的表达并增强 AMPA电流，促进神经元兴奋性和突触可塑性，从而有效改善阿尔茨海默病等痴呆导致的学习记忆障碍。该技术代表了一种创新性突触功能靶向治疗策略，突破了现有药物难以跨血脑屏障、无法直接修复突触可塑性的瓶颈，具有起效快、毒副作用低和可拓展性强的优势。
团队已完成TAT-P6的人工合成与质控。细胞实验中，TAT-P6能够显著阻断Syn2b与GluA2的结合，免疫印迹实验显示其显著提升GluA2的膜表达。电生理检测表明，经TAT-P6处理的小鼠海马神经元AMPA电流增强，NMDA电流无显著变化，自发性兴奋性突触后电流幅度明显增加，提示突触可塑性改善。在P301S转基因小鼠模型中，连续两周皮下注射TAT-P6可显著缩短Morris水迷宫逃逸潜伏期，增加目标象限停留时间与穿越次数，并在新物体识别实验中延长探索时间，证明其可明显改善学习记忆损伤。毒性实验显示，TAT-P6对运动能力、焦虑水平无显著影响，安全性良好。
图1 P6多肽注射显著改善AD模型小鼠空间记忆能力
目前，项目已在多种小鼠模型中显示出显著的学习记忆改善效果，具备良好的产业化前景和临床转化价值，已经申请中国专利、PCT国际申请（正在以PPH加速方式进入美国阶段）。通过进一步推进药效学、安全性及制剂工艺验证，TAT-P6 有望成为面向 AD 及相关认知障碍领域的新一代多肽创新药物。
【技术指标】
表1 成果主要技术指标
药物/疗法 |
学习记忆改善效果 |
起效时间 |
作用机制 |
血脑屏障通透性 |
产业化潜力 |
胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉?。?/span> |
仅短期、轻度改善认知与记忆 |
起效较快，但疗效维持有限 |
抑制乙酰胆碱分解，提高突触间隙乙酰胆碱水平 |
小分子，可一定程度进入BBB |
已广泛应用，但疗效有限，市场趋于饱和 |
谷氨酸受体拮抗剂（美金刚） |
对中重度AD症状有一定改善，但有限 |
起效中等 |
阻断NMDA受体过度激活，减少兴奋毒性 |
小分子，可部分进入BBB |
临床应用多年，新增价值有限 |
单抗类药物（Aducanumab, Lecanemab等） |
部分延缓病程，但认知改善不显著 |
起效慢 |
靶向清除Aβ病理沉积，未直接修复突触功能 |
BBB通透率低（<0.1%），需高剂量静脉注射 |
成本极高，可及性差 |
甘露特钠胶囊（GV-971，九期一） |
国内临床报道对轻中度AD患者认知有一定改善 |
起效中等 |
通过调节肠道菌群，抑制神经炎症 |
小分子，可进入BBB |
临床争议较大，疗效尚需更多国际验证 |
TAT-P6（候选多肽药物） |
小鼠模型显著改善学习记忆（Morris水迷宫、新物体识别） |
连续给药2周即可改善 |
阻断Syn2b–GluA2结合，增加GluA2膜定位，增加AMPA电流，增强突触可塑性 |
TAT结构域可高效跨BBB，效率显著优于单抗 |
多肽合成工艺成熟，成本低，适合规模化生产 |
【竞争优势】
与现有药物相比，TAT-P6 具有以下主要优势：
①疗效优势：不同于传统胆碱酯酶抑制剂、美金刚类药物仅能缓解症状，TAT-P6 通过增强 AMPA 受体亚基 GluA2 的膜定位和电流传导，直接提升突触可塑性和学习记忆能力；
②递送优势：借助 TAT 跨膜转运结构，多肽可高效穿越血脑屏障，实现中枢靶点的直接作用，突破了多数药物难以进入中枢的瓶颈；
③安全性优势：与单抗类药物相比，TAT-P6 分子量小、代谢可控、副作用低，具备长期用药和大规模应用的可行性；
④产业化潜力：多肽药物具有合成工艺成熟、成本可控、剂型灵活的特点，适合快速推进临床转化和产业落地。
【技术成熟度】
试验阶段。
【产业化应用】
TAT-P6未来将开发为注射剂或缓释制剂或者鼻喷剂型，预计在完成临床前研究后5–6年进入上市阶段。根据目前全球AD药物市场估算，2022年市场规模约为60亿美元，预计2030年将突破120亿美元。中国患者人数超过1000万，每年新增30万例以上，潜在市场规模超过千亿元人民币。若TAT-P6能够实现临床转化，将成为全球首个以突触功能修复为核心机制的创新药物，具有广阔的市场前景和经济价值。
应用领域
①医学临床领域
? 阿尔茨海默?。ˋD）：用于改善学习记忆障碍，适合轻中度及早期患者。
? 其他认知障碍相关疾?。喝缪苄猿沾簟⒍铗ㄒ冻沾?、路易体痴呆等。
? 神经退行性疾?。喊ㄅ两鹕∠喙厝现习?/span>
? 脑损伤与脑卒中后认知障碍：有望促进康复期学习记忆功能恢复。
②生物医药产业
? 创新多肽药物开发：基于TAT递送平台，可拓展至抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）等突触可塑性相关疾病。
③康养与健康管理产业
? 老龄化社会背景下，AD和认知障碍防治与康养结合紧密。药物可与社区康养中心、记忆门诊、养老院结合，形成“药物+干预”综合治疗模式。
发展规划
第1年：完成TAT-P6的制剂工艺优化，开展系统药代动力学与短期毒理实验；在AD小鼠和大鼠模型中进一步验证疗效。
第2年：完成GLP毒理与安全性研究，开展大动物实验验证，形成临床前数据包，提交IND申请。
项目结束时，形成具有转化潜力的候选药物，达到进入临床试验的前期标准。
知识产权
该成果已申请/授权多项中国发明专利。
合作方式
专利许可、专利转让、作价入股、技术开发、面谈等。
【联系方式】
CG25015
